PATOFISIOLOGI DIABETES MELITUS

A.    PENDAHULUAN

Pankreas adalah sebuah kelenjar yang letaknya di belakang lambung. Di dalamnya terdapat kumpulan sel yang disebut pulau-pulau langerhans yang berisi sel beta yang mengeluarkan hormon insulin, yang sangat berperan dalam mengatur kadar glukosa darah. Tiap pankreas mengandung kurang lebih 100.000 pulau langerhans dan tiap pulau berisi 100 sel beta. Bagian endokrin pankreas memproduksi, menyimpan, dan mengeluarkan hormon dari pulau langerhans. Pulau langerhans mengandung 4 kelompok sel khusus, yaitu alfa, beta, delta, dan sel F. Sel alfa menghasilkan glukagon, sedangkan sel beta menghasilkan insulin. Kedua hormon ini membantu mengatur metabolisme. Sel delta menghasilkan somatostatin (faktor penghambat pertumbuhan hipotalamik) yang bisa mencegah sekresi glukagon dan insulin. (Baradero, 2009, hal.88).

Glukosa terbentuk dari makanan yang dikonsumsi sehari-hari (terdiri dari karbohidrat, protein, dan lemak). Kemudian glukosa akan diserap melalui dinding usus dan disalurkan dalam darah. Setelah makan, kadar glukosa dalam darah akan lebih tinggi, melebihi glukosa yang dibutuhkan dalam proses pembentukan energi tubuh. Untuk mencegah meningginya glukosa dengan tiba-tiba, insulin (hormon yang diproduksi sel beta pankreas) berfungsi menyimpan glukosa (dinamakan glikogen) dalam hati dan sel-sel otot. Jika kadar gula menurun maka simpanan glikogen akan kembali ke dalam darah. Proses ini membutuhkan glukagon. Glikogen yang disimpan dalam hati bisa bertahan 8-10 jam. Apabila tidak digunakan dalam tempo yang ditentukan maka simpanan ini akan berubah menjadi lemak. (Mahendra, 2008, hlm. 1).

Insulin adalah hormon anabolik (pembentuk) utama tubuh dan memiliki berbagai efek lain selain menstimulasi transpor glukosa insulin juga meningkatkan transpor asam amino ke dalam sel menstimulasi sintesis protein dan glukosa insulin yang menghambat glukoneogenesis, sintesa glukosa ke tubuh kita, membangun protein, dan mempertahankan kadar glukosa plasma rendah. (Corwin, 2001, hlm. 620).

B.     PENGERTIAN

1.      Diabetes melitus adalah suatu kumpulan gejala yang timbul pada seseorang yang disebabkan adanya peningkatan kadar glukosa darah akibat kekurangan insulin baik absolut maupun relatif. (Syahfudin, 2002, hlm. 32).

2.      Diabetes melitus adalah diabetes yang berkaitan dengan kadar gula dalam tubuh, juga dikenal dengan nama kencing manis. (Tjahjadi, 2011, hlm. 3)

3.      Diabetes melitus adalah keadaan hiperglikemia kronik disertai berbagai kelainan metabolik akibat gangguan hormonal yang menimbulkan komplikasi pada mata, ginjal, saraf, dan pembuluh darah. (Nogroho, 2011, hlm. 53).

C.    KLASIFIKASI

Menurut klasifikasi klinisnya diabetes melitus dibedakan menjadi :

1.      Tipe 1 (DMT1) adalah insufisiensi absolut insulin.

2.      Tipe 2 (DMT2) adalah resistensi insulin yang disertai defek sekresi insulin dengan derajat bervariasi

3.      Diabetes kehamilan (gestasional) yang muncul pada saat hamil (Kowalak & Welsh, 2003, hlm. 519).

4.      Gangguan toleransi glukosa (GTG), kadar glukosa antara normal dan diabetes, dapat menjadi diabetes atau menjadi normal atau tetap tidak berubah.

(Price, 1995, hlm. 1259).

D.    ETIOLOGI

Etiologi secara umum tergantung dari tipe Diabetes, yaitu :

1.      Diabetes Tipe I ( Insulin Dependent Diabetes Melitus / IDDM )

Diabetes yang tergantung insulin yang ditandai oleh penghancuran sel-sel beta pankreas disebabkan oleh :

a.       Faktor genetik

Penderita DM tidak mewarisi DM tipe 1 itu sendiri tapi mewarisi suatu predisposisi / kecenderungan genetik ke arah terjadinya DM tipe 1. Ini ditemukan pada individu yang mempunyai tipe antigen HLA ( Human Leucocyte Antigen ) tertentu. HLA merupakan kumpulan gen yang bertanggung jawab atas antigen transplatasi dan proses imun lainnya.

b.      Faktor Imunologi

Respon abnormal dimana antibodi terarah pada jaringan normal tubuh dengan cara bereaksi terhadap jaringan tersebut yang dianggap seolah-olah sebagai jaringan asing.

c.       Faktor lingkungan

Virus atau toksin tertentu dapat memicu proses autoimun yang menimbulkan destruksi sel beta.

2.      Diabetes Tipe II (Non Insulin Dependent Diabetes Melitus / NIDDM )

Mekanisme yang tepat yang menyebabkan resistensi insulin dan gangguan sekresi insulin pada diabetes tipe II belum diketahui. Faktor genetik diperkirakan memegang peranan dalam proses terjadinya resistensi insulin. Selain itu terdapat faktor-faktor risiko tertentu yang berhubungan  yaitu :

a.       Usia

Umumnya manusia mengalami penurunan fisiologis yang secara dramatis menurun dengan cepat pada usia setelah 40 tahun. Penurunan ini yang akan beresiko pada penurunan fungsi endokrin pankreas untuk memproduksi insulin. (Sujono & Sukarmin, 2008, hlm. 73).

b.      Obesitas

Obesitas mengakibatkan sel-sel beta pankreas mengalami hipertropi yang akan berpengaruh terhadap penurunan produksi insulin. Hipertropi pankreas disebabkan karena peningkatan beban metabolisme glukosa pada penderita obesitas untuk mencukupi energi sel yang terlalu banyak. (Sujono & Sukarmin, 2008, hlm.73).

c.       Riwayat Keluarga

Pada anggota keluarga dekat pasien diabetes tipe 2 (dan pada kembar non identik), risiko menderita penyakit ini 5 hingga 10 kali lebih besar daripada subjek (dengan usia dan berat yang sama) yang tidak memiliki riwayat penyakit dalam keluarganya. Tidak seperti diabetes tipe 1, penyakit ini tidak berkaitan dengan gen HLA. Penelitian epidemiologi menunjukkan bahwa diabetes tipe 2 tampaknya terjadi akibat sejumlah defek genetif, masing-masing memberi kontribusi pada risiko dan masing-masing juga dipengaruhi oleh lingkungan. (Robbins, 2007, hlm. 67).

d.      Gaya hidup (stres)

Stres kronis cenderung membuat seseorang mencari makanan yang cepat saji yang kaya pengawet, lemak, dan gula. Makanan ini berpengaruh besar terhadap kerja pankreas. Stres juga akan meningkatkan kerja metabolisme dan meningkatkan kebutuhan akan sumber energi yang berakibat pada kenaikan kerja pankreas. Beban yang tinggi membuat pankreas mudah rusak hingga berdampak pada penurunan insulin. ( Smeltzer and Bare,1996, hlm. 610).

E.      PATOFISIOLOGI

Pada diabetes melitus tipe 2 jumlah insulin normal malah mungkin lebih banyak tetapi jumlah reseptor insulin yang terdapat pada permukaan sel yang kurang. Reseptor insulin ini dapat diibaratkan sebagai lubang kunci pintu masuk ke dalam sel. Pada keadaan tadi jumlah lubang kuncinya yang kurang, hingga meskipun anak kuncinya (insulin) banyak, tetapi karena lubang kuncinya (reseptor) kurang, maka glukosa yang masuk sel akan sedikit, sehingga sel akan kekurangan bahan bakar (glukosa) dan glukosa di dalam pembuluh darah meningkat. Dengan demikian keadaan ini sama dengan pada DM tipe 1. Perbedaannya adalah DM tipe 2 disamping kadar glukosa tinggi juga kadar insulin tinggi atau normal. Keadaan ini disebut resistensi insulin.( Suyono, 2005, hlm 3).

Sebagian besar patologi diabetes melitus dapat dihubungkan dengan efek utama kekurangan insulin yaitu :

a.       Pengurangan penggunaan glukosa oleh sel-sel tubuh, yang mengakibatkan peningkatan konsentrasi glukosa darah sampai setinggi 300 sampai 1200 mg per 100 ml.

b.      Peningkatan mobilisasi lemak dan daerah penyimpanan lemak sehingga menyebabkan kelainan metabolisme lemak maupun pengendapan lipid pada dinding vaskuler.

c.       Pengurangan protein dalam jaringan tubuh.

Keadaan patologi tersebut akan berdampak :

1.      Hiperglikemia

Hiperglikemia didefinisikan sebagai kadar glukosa darah yang tinggi daripada rentang kadar puasa normal 80-90 mg/100 ml darah, atau rentang non puasa sekitar 140-160 mg/100 ml darah. (Corwin, 2001, hlm. 623).

Dalam keadaan insulin normal asupan glukosa atau produksi glukosa dalam tubuh akan difasilitasi (oleh insulin) untuk masuk ke dalam sel tubuh. Glukosa itu kemudian diolah untuk menjadi bahan energi. Apabila bahan energi yang dibutuhkan masih ada sisa akan disimpan sebagai glikogen dalam sel-sel hati dan sel-sel otot (sebagai massa sel otot). Proses glikogenesis (pembentukan glikogen dari unsur glukosa ini dapat mencegah hiperglikemia). Pada penderita diabetes melitus proses ini tidak dapat berlangsung dengan baik sehingga glukosa banyak menumpuk di darah (hiperglikemia). (Long, 1996, hlm. 11).

Secara rinci proses terjadinya hiperglikemia karena defisit insulin tergambar pada perubahan metabolik sebagai berikut :

a.       Transport glukosa yang melintasi membran sel-sel berkurang.

b.      Glukogenesis (pembentukan glikogen dari glukosa) berkurang dan tetap terdapat kelebihan glukosa dalam darah.

c.       Glikolisis (pemecahan glukosa) meningkat, sehingga cadangan glikogen berkurang, dan glukosa “hati” dicurahkan dalam darah secara terus menerus melebihi kebutuhan.

d.      Glukoneogenesis (pembentukan glukosa dari unsur non karbohidrat) meningkat dan lebih banyak lagi glukosa “hati” yang tercurah ke dalam darah hasil pemecahan asam amino dan lemak. (Long, 1996, hlm.11).

Hiperglikemia akan mengakibatkan pertumbuhan berbagai mikroorganisme dengan cepat seperti bakteri dan jamur. Karena mikroorganisme tersebut sangat cocok dengan daerah yang kaya glukosa. Setiap kali timbul peradangan maka akan terjadi mekanisme peningkatan darah pada jaringan yang cidera. Kondisi itulah yang membuat mikroorganisme mendapat peningkatan pasokan nutrisi. Kondisi itulah yang membuat mikroorganisme mendapat peningkatan pasokan nutrisi. Kondisi ini akan mengakibatkan penderita diabetes melitus mudah mengalami infeksi oleh bakteri dan jamur. (Sujono, 2008, hlm. 76).

2.      Hiperosmolaritas

Hiperosmolaritas adalah adanya kelebihan tekanan osmotik pada plasma sel karena adanya peningkatan konsentrasi zat. Sedangkan tekanan osmosis merupakan tekanan yang dihasilkan karena adanya peningkatan konsentrasi larutan pada zat cair. Pada penderita diabetes melitus terjadinya hiperosmolaritas karena peningkatan konsentrasi glukosa dalam darah (yang notabene komposisi terbanyak adalah zat cair). Peningkatan glukosa dalam darah akan berakibat terjadinya kelebihan ambang pada ginjal untuk memfiltrasi dan reabsorbsi glukosa (meningkat kurang lebih 225 mg/ menit). Kelebihan ini kemudian menimbulkan efek pembuangan glukosa melalui urin (glukosuria). Ekskresi molekul glukosa yang aktif secara osmosis menyebabkan kehilangan sejumlah besar air (diuresis osmotik) dan berakibat peningkatan volume air (poliuria).

Akibat volume urin yang sangaat besar dan keluarnya air yang menyebabkan dehidrasi ekstrasel. Dehidrasi intrasel mengikuti dehidrasi ekstrasel karena air intrasel akan berdifusi keluar sel mengikuti penurunan gradien konsentrasi ke plasma yang hipertonik (sangat pekat). Dehidrasi intrasel merangsang pengeluaran ADH dan menimbulkan rasa haus. (Corwin,2001, hlm.636).

Glukosuria dapat mencapai 5-10% dan osmolaritas serum lebih dan 370-380 mosmols/ dl dalam keadaan tidak terdapatnya keton darah. Kondisi ini dapat berakibat koma hiperglikemik hiperosmolar nonketotik (KHHN). (Sujono, 2008, hlm. 77).

3.      Starvasi Selluler

Starvasi Selluler merupakan kondisi kelaparan yang dialami oleh sel karena glukosa sulit masuk padahal di sekeliling sel banyak sekali glukosa. Ada banyak bahan makanan tapi tidak bisa dibawa untuk diolah. Sulitnya glukosa masuk karena tidak ada yang memfasilitasi untuk masuk sel yaitu insulin.

Dampak dari starvasi selluler akan terjadi proses kompensasi selluler untuk tetap mempertahankan fungsi sel. Proses itu antara lain :

a.       Defisiensi insulin gagal untuk melakukan asupan glukosa bagi jaringan-jaringan peripheral yang tergantung pada insulin (otot rangka dan jaringan lemak). Jika tidak terdapat glukosa, sel-sel otot memetabolisme cadangan glikogen yang mereka miliki untuk dibongkar menjadi glukosa dan energi mungkin juga akan menggunakan asam lemak bebas (keton). Kondisi ini berdampak pada penurunan massa otot, kelemahan otot, dan rasa mudah lelah.

b.      Starvasi selluler juga akan mengakibatkan peningkatan metabolisme protein dan asam amino yang digunakan sebagai substrat yang diperlukan untuk glukoneogenesis dalam hati. Hasil dari glukoneogenesis akan dijadikan untuk proses aktivitas sel tubuh.

Protein dan asam amino yang melalui proses glukoneogenesis akan dirubah menjadi CO² dan H₂O serta glukosa. Perubahan ini berdampak juga pada penurunan sintesis protein.

Proses glukoneogenesis yang menggunakan asam amino menyebabkan penipisan simpanan protein tubuh karena unsur nitrogen (sebagai unsur pemecah protein) tidak digunakan kembali untuk semua bagian tetapi diubah menjadi urea dalam hepar dan dieksresikan dalam urine. Ekskresi nitrogen yang banyak akan berakibat pada keseimbangan negative nitrogen.

Depresi protein akan berakibat tubuh menjadi kurus, penurunan resistensi terhadap infeksi dan sulitnya pengembalian jaringan yang rusak (sulit sembuh kalau cidera).

c.       Starvasi sel juga berdampak peningkatan mobilisasi dan metabolisme lemak (lipolisis) asam lemak bebas, trigliserida, dan gliserol yang akan meningkat bersirkulasi dan menyediakan substrat bagi hati untuk proses ketogenesis yang digunakan sel untuk melakukan aktivitas sel. Ketogenesis mengakibatkan peningkatan kadar asam organik (keton), sementara keton menggunakan cadangan alkali tubuh untuk buffer pH darah menurun. Pernafasan kusmaull dirangsang untuk mengkompensasi keadaan asidosis metabolik. Diuresis osmotik menjadi bertambah buruk dengan adanya ketoanemis dan dari katabolisme protein yang meningkatkan asupan protein ke ginjal sehingga tubuh banyak kehilangan protein.

Adanya starvasi selluler akan meningkatakan mekanisme penyesuaian tubuh untuk meningkatkan pemasukan dengan munculnya rasa ingin makan terus (polifagi). Starvasi selluler juga akan memunculkan gejala klinis kelemahan tubuh karena terjadi penurunan produksi energi. Dan kerusakan berbagai organ reproduksi yang salah satunya dapat timbul impotensi dan orggan tubuh yang lain seperti persarafan perifer dan mata (muncul rasa baal dan mata kabur). (Sujono, 2008, hlm. 79).

 Diabetes mellitus jangka panjang member dampak yang parah ke sistem kardiovaskular, terjadi kerusakan di mikro dan makrovaskular.

MIKROVASKULAR

Komplikasi mikrovaskular terjadi akibat penebalan membran basal  pembuluh-pembuluh kecil. Penyebab penebalan tersebut tampaknya berkaitan langsung dengan tingginya kadar glukosa darah.  Penebalan mikrovaskular tersebut menyebabkan iskemia dan penurunan penyaluran oksigen dan zat gizi ke jaringan. Selain itu, Hb terglikosilasi memiliki afinitas terhadap oksigen yang lebih tinggi sehingga oksigen terikat lebih erat ke molekul Hb. Hal ini menyebabkan ketersediaan oksigen untuk jaringan berkurang.

Hipoksia kronis juga dapat menyebabkan hipertensi karena jantung dipaksa meningkatkan curah jantung sebagai usaha untuk menyalurkan lebih banyak oksigen ke jaringan. Ginjal, retina, dan sistem saraf perifer, termasuk neuron sensorik dan motorik somatic sangat dipengaruhi  oleh gangguan mikrovaskular diabetik.

Sirkulasi mikrovaskular yang buruk juga akan menganggu reaksi imun dan inflamasi karena kedua hal ini bergantung pada perfusi jaringan yang baik untuk menyalurkan sel-sel imun dan mediator inflamasi. (Chang, 2006, hlm. 110).

1.      Kerusakan ginjal (Nefropati)

Diabetes mellitus kronis yang menyebabkan kerusakan ginjal sering dijumpai, dan nefropati diabetic merupakan salah satu penyebab terjadinya gagal ginjal. Di ginjal, yang paling parah mengalami kerusakan adalah kapiler glomerolus akibat hipertensi dan glukosa plasma yang tinggimenyebabkan penebalan membran basal dan pelebaran glomerolus. Lesi-lesi sklerotik nodular, yang disebut nodul Kimmelstiel-Wilson, terbentuk di glomerolus sehingga semakin menghambat aliran darah dan akibatnya merusak nefron. (Corwin, 2001, hlm. 637).

2.      Kerusakan sistem saraf (Neuropati)

Penyakit saraf yang disebabkan diabetes mellitus disebut neuropati diabetic. Neuropati diabetic disebabkan hipoksia kronis sel-sel saraf yang kronis serta efek dari hiperglikemia.

Pada jaringan saraf terjadi penimbunan sorbitol dan dan fruktosa dan penurunan kadar mioinositol yang menimbulkan neuropati selanjutnya timbul nyeri, parestesia, berkurangnya sensasi getar dan propoioseptik, dan gangguan motorik yang disertai hilangnya refleks-refkeks tendon dalam, kelemahan oto-otot dan atrofi. Neuropati dapat menyerang saraf-saraf perifer, saraf-saraf kranial atau sistem saraf otonom. Terserangnya sistem saraf otonom disertai diare nokturnal, keterlambatan pengosongan lambung, hipotensi dan impotensi. (Corwin, 2001, hlm. 637).

3.      Gangguan penglihatan (Retinopati)

Retinopati disebabkan memburuknya kondisi mikro sirkulasi sehingga terjadi kebocoran pada pembuluh darah retina. Hal ini bahkan bisa menjadi salah astu penyebab kebutaan. Retinopati sebenarnya merupakan kerusakan yang unik pada diabetes karena selain karena gangguan mikrovaskular, penyakit ini juga disebabkan adanya biokimia darah sehingga terjadi penumpukan zat-zat tertentu pada jaringan retina.

Gangguan awal pada retina tidak menimbulkan keluhan-keluhan sehingga penderita kebanyakan tidak mengetahui telah terkena retinopati. Hal ini baru terdeteksi oleh ahli mata dengan ophtalmoskop.jika gangguan ini dibiarkan dan kerusakan menjadi sangat progresif serta menyerang daerah penting (makula) maka penderita dapat kehilangan penglihatannya. Katarak dan glaukoma (meningkatnya tekanan pada bola mata) juga merupakan salah satu dari komplikasi mata pada pasien diabetes. Oleh karenanya, selain mengontrol kadar gula darah, mengontrol mata pada dokter mata secara rutin juga mutlak dilakukan oleh pasien diabetes. (Mahendra & Tobing, 2008, hlm 23).

MAKROVASKULAR

            Komplikasi makrovaskular terutama terjadi akibat aterosklerosis. Komplikasi makrovaskular ikut berperan dan menyebabkan gangguan aliran darah, penyulit komplikasi jangka panjang, dan peningkatan mortalitas.

            Pada diabetes  terjadi kerusakan pada lapisan endotel arteri dan dapat disebabkan secara langsung oleh tingginya kadar glukosa darah, metabolit glukosa, atau tingginya kadar asam lemak dalam darah yang sering dijumpai pada pasien diabetes. Akibat kerusakan tersebut, permeabilitas sel endotel meningkat sehingga molekul yang mengandung lemak masuk ke arteri. Kerusakan sel-sel endotel akan mencetuskan reaksi imun dan inflamasi sehinga akhirnya terjadi pengendapan trombosit, makrofag, dan jaringan fibrosis. Sel-sel otot polos berproliferasi. Penebalan dinding arteri meyebabkan hipertensi, yang semakin merusak lapisan endotel arteri karena menimbulkan gaya merobek sel-sel edotel.

            Efek vascular dari diabetes kronis adalah penyakit arteri koroner, stroke, dan penyakit vascular perifer. Pasien diabetic yang menderita infark miokard memiliki prognosis yang buruk dibandingkan pasien diabetes tanpa infark miokard. Penyakit arteri koroner merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada populasi pengidap diabetes. (Chang, 2006, hlm. 110).